免疫工程，让消灭癌细胞又进了一步 | 2016 年十大突破技术

编者按：近日，MIT 评出了“2016 年十大突破技术”，包括：免疫工程，精确编辑植物基因，语音接口，可回收火箭，知识分享型机器人，DNA应用商店，SolarCity 超级工厂，Slack 协作交流软件，特斯拉自动驾驶系统，空中取电。本文展开介绍的是免疫工程这项技术。

通过基因工程加工的免疫细胞正在拯救癌症患者的生命，这可能只是个开始。

突破点：杀伤性T细胞可被用来消灭癌症。

意义：癌症、多发性硬化症和艾滋病都可以通过基因免疫系统工程被治愈。

主要研究者：Cellectis、Juno Therapeutics、Novartis

技术上市时间：1-2 年后

医生们看着 Layla Richards，他们看到的是这个小女孩血管中气势汹汹的白血病病魔。她身上挂着用于化疗和骨髓移植的大包小包，但这些仍然压不住猖獗的癌症。去年六月，这个十二个月大的小女孩得了这让人绝望的病，她的父母只得苦苦哀求——就真的没有什么能救救她吗？

答案是，有。在伦敦欧蒙街，她所在这家医院的冰柜中放着一小瓶的白细胞。这些细胞经过基因改造，具有了捕捉并摧毁白血病细胞的能力，然而医院尚未获准对其进行试验。这些细胞是目前用于化疗的细胞中改造程度最高的，它们一共进行了四次基因改造，其中两次由基因组编辑的新技术完成。

很快大欧蒙街医院的一位医生致电了Cellectics公司。这家法国公司现位于曼哈顿东部，通过TALENs基因编辑方式，运用对活细胞中的DNA进行剪断重组的工作原理发明出了一种新的癌症疗法。

医生希望让蕾拉成为一个“特殊”患者，使用这一未经临床实验的药品。这是一场赌博，因为这一疗法只在小白鼠身上进行过试验。如果失败了，公司的股价和声誉都将受到打击，而就算成功，公司也可能会面临相关管理机构的处罚。“这就是在拯救一个生命和可能听到坏消息中抉择。”舒丽卡说。

Cellectics公司开始研发这一疗法是在2011年，当时纽约与费城的医生报道他们已经发现了控制T细胞（所谓免疫系统中的杀手细胞）的方法。他们展示了如何将T细胞从人的血液中取出，并利用一种病毒往T细胞中加入新的DNA结构，使T细胞把白血病中经常恶化的血细胞作为自己的攻击目标。这一技术已经在三百多个患者身上进行了试验，观测结果显示大多数患者在接受治疗后获得了痊愈。现今有十数家药品公司和生物科技公司正致力于将这一疗法推向市场。

而Cellectis 公司创造的T细胞有着更广阔的应用前景，此前的疗法所用细胞皆为患者本身细胞，但有些患者，尤其是小孩子大多没有足够的T细胞。

Cellectis 公司预见了这一问题，并尝试用基因编辑技术将献血者血液中提取出的T细胞改造的高度工程化，最终实现普适化。公司还将往其中加入新的DNA，同时也将使用基因编辑删去T细胞中通常用来辨别外来分子的受体。

“T细胞具有巨大的杀伤潜力，但你绝对不能把张三体内的T细胞注射到李四体内去。”舒丽卡说，“他们会将李四视作‘异己’并四处开火，患者将被从内部毁灭。”但是如果T细胞被剥夺了这一机能，像大欧蒙街医院冰柜中的那些一样，他们大部分的危险性就会消解，至少大家希望如此。

在十一月，大欧蒙街医院宣布 Layla 痊愈了，英国媒体争相报道勇敢女孩和果决医生的这一暖心故事，大量封面报道使Cellectis公司股价一路飙升，两周后，制药公司Pfizer和 Servier宣布他们将预付四千万美金购买这一疗法的所有权。

虽然 Layla 案例的很多细节都尚未透露出来，也有部分癌症专家认为经改造T细胞在治愈中发挥了多大作用仍不明确，但她的康复使“免疫工程”备受瞩目，同时人们也开始关注操控免疫系统的进展是否能带来癌症治疗的新突破。这一工程还有着发现如何治疗艾滋病以及关节炎和多发性硬化症这种自身免疫疾病的可能。

已知杀手

人类的免疫系统也被称为大自然的“大规模毁灭武器”。免疫系统中有十几种主要的细胞类型，包括不同种类的T细胞。它抵御着从未见过的病毒、抑制癌症发作（虽然不是一直有效），同时还尽可能不伤害自身组织。它甚至还有记忆功能，而这是正是所有疫苗能够生效的基础。

在一百多年前，美国外科医生威廉科利发现一种出人意料的感染有时可以消除肿瘤，随后科利将链球菌培养菌注射到癌症患者的体内并发现有时肿瘤会缩小。1893年这一发现刊登出来，显示免疫系统可以抗击癌症——但这是什么原理呢？直到最近，这一问题的答案都不得而知，而癌症的免疫疗法也被普遍认为是行不通的。

但科学家已经逐步整理出特定分子的网状结构，推断出了免疫系统与肿瘤进行反应的方式。而且在最近几年，这一成果使制药公司和实验室得以完善免疫系统的行为方式。“这四十多年来的发展使我们终于大概听懂了肿瘤细胞与免疫系统之间到底进行着怎样的对话。”菲利普夏普说，他是麻省理工大学科赫综合癌症研究所的一名生物学家，也是1993年诺贝尔医学奖获奖者。“我们也试图加入这个对话增加治疗效果。在这里我们就像是一个五岁大的孩子，我们知道名词和动词，但是词汇量仍需提高。”

这些目标中最为极端的一个是改变T细胞本身的基因结构，而通过TALENs甚至更新兴的CRISPR技术，这一目标已经简单得多了。去年基因编辑初创公司Editas制药公司和Intellia 治疗公司各与研发基于T细胞的疗法的公司达成了交易。“这简直是一家完美的初创公司。”旧金山加州大学的研究者杰弗瑞布鲁斯通说，“免疫细胞是运转良好的机器，但我们可以让它更加高效。”

研究者们正沿着数十年来前人研究（以及一些包括免疫学的诺奖成果）的脚步前进，之前的这些研究发现了许多至关重要的信息，包括T细胞识别入侵者以及发起进攻的方式。在显微镜下，这些细胞呈现出几乎野兽般的行为：他们会爬行摸索，然后抓起另一个细胞用剧毒颗粒进行射杀。“最让人兴奋的是他们具有移动能力，这都是自发行为。”同样来自旧金山加州大学的一位合成生物学家温蒂里姆说，“免疫细胞会与其他细胞交谈，他们会传递毒素，他们对微观环境中的反应有着很大影响，他们有记忆能力，他们还会自我繁殖，我更愿意把他们看成小机器人。”

里姆在他所说的“合成免疫学”领域中大有斩获，在去年和今年两年的时间内，他造出了一些未来派T细胞。这一细胞只有在使用特定药物后才会进行搜寻攻击，此特性使人可以在特定时间地点激活T细胞，里姆把它叫做“远程操控”，目前此种T细胞只在老鼠上做过试验。里姆设计的另一种T细胞有两种状态，当它在癌细胞上定位到两个而不是一个标记时才会进行攻击，这就像一种判断敌对细胞的双重认证，里姆把它想做是一种传感电路或者是“Google 高级搜索”。

这一成果的关键之处在于，如果T细胞把目标定为肾脏、肺部或脑部中的肿瘤，结果将非常危险，在试验中就有几位患者因此死亡，误伤友军一直是一个大问题。到目前为止，一种使T细胞只把癌细胞当做攻击目标的简便方法一直处于空缺状态。里姆创建了自己的公司细胞设计实验室（Cell Design Labs）以实现自己工程设想的商业化。他拒绝透露已筹到的资金，但他说每个和T细胞打交道的人都会震惊于这一设想筹到的金额数目——“这是那种会让人们惊叫的解决方法。”他说。

“搜索”解药

如今不只是世界上最大的制药公司在搜寻扩大免疫疗法应用的方法，世界上最大的科技公司也参与了进来，夏普说去年 Google 在 MIT 举办了两次顶级肿瘤学家和生物工程学家峰会，在会上讨论了这一难题的哪些部分可以用“Google办法”解决。与会者表明，这一搜索巨头十分关注从快速开火状态的活体肿瘤组织中提取细胞的这一新研究方法。这一方法可能获取到很多免疫系统细胞在肿瘤中进行的行为数据，同时也可能了解到它们将如何影响这些细胞。目前为止，Google 的生命科学部门Verily仍未透露其癌症免疫疗法的具体研究方案。但在纽约联合广场上，我见到了杰弗瑞哈默巴赫，他是Facebook的前雇员，现在运营着一家西奈山医院旗下的研究所、一家医院和一所医科学校。他和十二名程序员在一个明亮的阁楼中工作——唯一和血肉内脏相关的东西可能就只有墙上那个精疲力尽的外科医生的画像——也正在对T细胞进行研究。他正在开发一款可以编译患者癌细胞中DNA序列的软件，并以此对如何加速杀手T细胞的反应速度进行预测。

西奈山医院今年进行了一次临床试验，患者将服用一剂反常蛋白质碎片。哈默巴赫的软件预测，这一药剂将训练T细胞攻击癌细胞。“最有意思的是我们提交给联邦食物药物管理处的不是分子而是一种算法。”他说，“项目成果是一个疗法，这可能会是第一次。”

一月份的时候，Juno Therapeutics公司（参见生物科技公司带来癌症疗法）用一亿两千五百万美元收购了AbVitro，这是一家专门从事单个T细胞内DNA排序的波士顿公司。现在Juno公司正在尝试定位癌症中活跃的T细胞并对其受体进行研究。Juno公司的首席科学家海姆列维茨基说，过去要花七个月的试验现在只用七天了。数据量也正不断攀升：平均一个试验就会产生100G的信息。“现在发生的很多事都是科技导向的。”他说，“问题已经出现很久了，却一直没能得到相应的答案，现在我们用新科技来对其进行视觉化处理，这在以前是绝对做不到的。”

癌症之外

在三月份，Pfizer公司任命约翰林担任旧金山生物科技分部的负责人，这一分部致力于癌症药物的研发，最近开始研制改造版T细胞。林说，他们在蕾拉被治好之前就一直与Cellectis公司有着联络，而在这件事登上媒体之前他们都没有人知道蕾拉被治好了。“这件事的报导实在是一个大惊喜。”他说。

林说，多年的科研工作终于达到了掌握阶段，治疗产品也有望付诸实际。他认为这一疗法将不仅局限于白血病和癌症的治疗。“我们认为，改造人类细胞这一基本原则会有更广阔的应用。”他说，“而免疫系统则将是最便捷的媒介，因为他们可以移动、迁移并发挥不可估量的作用。”

研究者们已经在研究自身免疫失调疾病，比如糖尿病、多发性硬化症和痤疮。T细胞工程师也已经把目光延伸到了传染病的抵御方法上。曾协助发现艾滋病如何进入人体的国家健康组织病原体学家爱德华伯杰认为，有望对病毒进行永久性控制，实现所谓的“功能性治愈”。在今年二月，他说，他计划开始对猴子体内的T细胞进行基因编程，以寻找猿类版的艾滋病用以进行复制的细胞并摧毁。

而实际过程并不像理论这么简单，伯杰确信等待着他的是年复一年的失误和重复，同样地，大多数涉及改造T细胞的医疗方案都需要患者或“患猴”来服用药物临时杀死自己体内的T细胞，而这一过程也并不是没有风险。“基于技术角度，这是一项颇为激进的治疗方法。”伯杰说，“这东西可不只是用在冷疮上那么简单。”但即使艾滋病治疗已经取得了如此多的进展，人们仍然需要一个更好的方案。因为病毒会在疗程后仍然藏在患者体内，因此患者需要终生服用抗逆转录病毒药物。有了免疫系统改造工程后，事情可能会有所改变，伯杰认为实现一次性完成治疗并永远控制住病毒的肆虐是有可能的。

“癌症研究使我备受鼓舞。”他说，“他们治好了白血病，我们又从他们那里借鉴了这一方法扩展改造了免疫系统，使人们远离苦痛这一概念的应用将成为抗击病痛的主要战场。我认为在传染病中，艾滋病是下一个应用领域的最佳选择。你和艾滋病患者们聊一聊就会知道，他们是多么的渴求这样一个解脱——一个真真正正只要一次就能治好再也不用罹收苦难的治疗方法。”

翻译来自：虫洞翻翻  译者ID：韩念欣